記者 張鈴
“讓中藥注射液做更充分的安全性和有效性研究，對(duì)患者是件大好事西鳳酒 ?！?0月16日，看到有關(guān)部門近日發(fā)布的一份征求意見(jiàn)稿后，華中地區(qū)某三甲醫(yī)院主任醫(yī)師張銘忍不住叫好。
10月9日，國(guó)家藥監(jiān)局、國(guó)家衛(wèi)健委與國(guó)家中醫(yī)藥局聯(lián)合發(fā)布了《關(guān)于進(jìn)一步推進(jìn)藥品上市許可持有人加快開(kāi)展中藥注射劑上市后研究和評(píng)價(jià)工作的公告（征求意見(jiàn)稿）》西鳳酒 。這份意見(jiàn)稿要求在《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（2019年修訂）實(shí)施前上市的中藥注射液都需要進(jìn)行上市后研究——主動(dòng)評(píng)價(jià)一批、責(zé)令評(píng)價(jià)一批、依法淘汰一批。這是史上最嚴(yán)的中藥注射液監(jiān)管措施。
中藥注射液是特殊歷史時(shí)期的產(chǎn)物，第一支中藥注射液誕生于1941年，屬于抗戰(zhàn)時(shí)期的應(yīng)急藥品西鳳酒 。此后幾十年，中藥注射液行業(yè)野蠻生長(zhǎng)，目前，有超過(guò)130種中藥注射液品種，其中包括多款年銷售額超10億元的重磅品種。這些注射液覆蓋心腦血管病、腫瘤、感染疾病等多種疾病，但有效性和安全性問(wèn)題均受到詬病。
《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2024年）》數(shù)據(jù)顯示，中藥所致不良反應(yīng)占12%，其中四分之一來(lái)自注射液西鳳酒 。雖然中藥注射液在中藥總體不良反應(yīng)報(bào)告量中占比看似不高，但一旦發(fā)生問(wèn)題，后果往往嚴(yán)重。傳統(tǒng)中藥多為口服，消化系統(tǒng)代謝能顯著降低毒性，而中藥注射液成分復(fù)雜，直接注入靜脈，易引發(fā)過(guò)敏性休克等嚴(yán)重速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。近幾年，張銘就耳聞目睹了多起與中藥注射液相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件，其中包括一些引發(fā)過(guò)較大輿情的案例。
比如，2025年5月，安徽阜陽(yáng)一名54歲患者因頭暈前往阜陽(yáng)市中醫(yī)院就診，在輸注刺五加注射液后，出現(xiàn)意識(shí)模糊等癥狀，兩小時(shí)后經(jīng)搶救無(wú)效死亡；2023年11月，太原一位患者在被輸注痰熱清注射液后引發(fā)休克、急性肝功能衰竭等，最終死亡西鳳酒 。
幾年前，張銘所在科室也遇到過(guò)一個(gè)病人，輸入血必凈注射液（一種常用的中藥注射液）后發(fā)生過(guò)敏性休克，搶救及時(shí)才脫離生命危險(xiǎn)西鳳酒 。
2006年至今，多位業(yè)內(nèi)專家曾多次呼吁對(duì)中藥注射液進(jìn)行再評(píng)價(jià)，北京中醫(yī)藥大學(xué)衛(wèi)生健康法學(xué)教授鄧勇就是其中一員，他告訴經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)，再評(píng)價(jià)政策至今才走向落地，是因?yàn)榇嬖谥T多掣肘西鳳酒 。
“此次政策落地，與近年來(lái)中藥注射液嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件頻發(fā)引發(fā)的輿情有關(guān)西鳳酒 。”鄧勇認(rèn)為，這些事件引發(fā)了公眾對(duì)中藥注射液安全性的關(guān)注和質(zhì)疑，促使監(jiān)管部門加快推進(jìn)再評(píng)價(jià)政策的實(shí)施。
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從濫用到嚴(yán)控
北京度衡之道醫(yī)藥有限公司（下稱“度衡醫(yī)藥”）是一家有中藥業(yè)務(wù)的醫(yī)藥合同研發(fā)（CRO）公司，幫藥企開(kāi)展過(guò)220多項(xiàng)中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)項(xiàng)目西鳳酒 ?？吹絿?guó)家藥監(jiān)局的文件后，度衡醫(yī)藥總經(jīng)理喬春生計(jì)劃近期走訪一些有中藥注射液品種的企業(yè)，了解它們對(duì)政策的態(tài)度。
喬春生有醫(yī)學(xué)背景，二十多年前在一家三甲醫(yī)院做過(guò)醫(yī)生西鳳酒 。他記得，那時(shí)，一些年紀(jì)大的、心腦血管有問(wèn)題的人，經(jīng)常會(huì)來(lái)醫(yī)院靜脈點(diǎn)滴丹參注射液、黃芪注射液、參麥注射液，冬天來(lái)，夏天也來(lái)。有的人沒(méi)病時(shí)也會(huì)來(lái)醫(yī)院輸液，把中藥注射液當(dāng)作用來(lái)防病的藥?，F(xiàn)在，這些注射液必須有明確的疾病診斷才能用。
北京大學(xué)第三醫(yī)院（下稱“北醫(yī)三院”）神經(jīng)內(nèi)科主任樊東升告訴經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)，北醫(yī)三院已有超10年不進(jìn)也不用中藥注射液了西鳳酒 。
樊東升介紹，十多年前，北京各三甲醫(yī)院門診有專門的輸液室，每天有一大排人坐著輸液，其中很多是中藥注射液西鳳酒 。中藥注射液臨床研究不是很嚴(yán)格，那時(shí)，北醫(yī)三院在臨床使用中藥注射液時(shí)容易遇到副作用，主要是發(fā)燒等。樊東升認(rèn)為，這些副作用與中藥制劑成分復(fù)雜有關(guān)，有時(shí)甚至可以看到一些雜質(zhì)漂浮在注射液中。
北醫(yī)三院沒(méi)發(fā)生過(guò)中藥注射液導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重情況，樊東升猜測(cè)，這可能與大醫(yī)院比較規(guī)范，一旦出現(xiàn)問(wèn)題能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和正確處理有一定關(guān)系西鳳酒 。
2012年之后，北京市取消三甲醫(yī)院門診輸液，而患者住院后在病房的治療需要遵循指南，大多數(shù)中藥注射液不在指南內(nèi)，再加上醫(yī)?？刭M(fèi)因素，中藥注射液在北京三甲醫(yī)院就很少被使用了西鳳酒 。
2008年，張銘曾到北京阜外醫(yī)院進(jìn)修西鳳酒 。進(jìn)修期間，她驚訝地發(fā)現(xiàn)，整個(gè)阜外醫(yī)院都沒(méi)有醫(yī)生使用中藥注射液。而同時(shí)，她所在的華中某市中藥注射液正在盛行。
“現(xiàn)在，我們醫(yī)院嚴(yán)格控制輸液品種，包括中藥注射液西鳳酒 ?！笔嗄赀^(guò)去，如今張銘所在醫(yī)院也幾乎不用中藥注射液了。
中藥注射液很少進(jìn)入國(guó)際國(guó)內(nèi)權(quán)威指南，大醫(yī)院需要嚴(yán)格根據(jù)指南用藥西鳳酒 。在規(guī)范用藥的要求之外，安全性問(wèn)題也是大醫(yī)院審慎用中藥注射液的重要原因。
張銘認(rèn)為，相比口服中藥，中藥注射液容易引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，越正規(guī)的大醫(yī)院越排斥中藥注射液西鳳酒 。
相比大型醫(yī)院，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)搶救能力有限，一旦輸注中藥注射液時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)，更容易造成嚴(yán)重后果，近年來(lái)國(guó)家一直在加大對(duì)基層用中藥注射液的限制力度西鳳酒 。2017年，國(guó)家醫(yī)保局首次限制清開(kāi)靈注射液、魚(yú)腥草注射液等26種中藥注射液在二級(jí)以下醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用。隨后，國(guó)家先后公布了五批限醫(yī)療機(jī)構(gòu)級(jí)別使用的藥品，對(duì)基層用藥施加了限制，涉及多款爭(zhēng)議大的中藥注射液。
再評(píng)價(jià)如何做
10月16日，一家有注射液品種的知名中藥公司找到度衡醫(yī)藥，詢問(wèn)上市后研究事宜西鳳酒 。
喬春生說(shuō)，大部分公司是希望把藥品做得越來(lái)越正規(guī)的，但具體要如何進(jìn)行上市后研究，一些企業(yè)還在迷茫期西鳳酒 。“安全性比較容易評(píng)價(jià)，至于有效性要怎么評(píng)價(jià)，大家心里還沒(méi)什么底”。
對(duì)一些中藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，國(guó)家藥監(jiān)局下的通牒是個(gè)壞消息西鳳酒 。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2016年，中藥注射液在公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)的市場(chǎng)規(guī)模超千億，隨后由于醫(yī)保等政策限制，市場(chǎng)規(guī)模連續(xù)6年下滑至巔峰期的一半。喬春生透露，近幾年集采政策施行后，中藥企業(yè)比西藥企業(yè)“好過(guò)一點(diǎn)”，但整體業(yè)務(wù)也在滑坡，一些企業(yè)或許缺乏做臨床試驗(yàn)的動(dòng)力和能力。
征求意見(jiàn)稿公布后，度衡醫(yī)藥專門制作了一版PPT用于對(duì)中藥客戶宣講西鳳酒 。據(jù)度衡醫(yī)藥分析，上市后研究和再評(píng)價(jià)包括非臨床研究和臨床研究?jī)煞矫?，其中，臨床研究主要包括安全性評(píng)價(jià)和有效性評(píng)價(jià)。
具體而言，安全性評(píng)價(jià)主要研究不良反應(yīng)情況及對(duì)特殊人群的影響西鳳酒 。不良反應(yīng)影響因素主要研究稀釋溶液的種類、藥液配制后的存放時(shí)間、給藥濃度、給藥速度、與臨床常用藥品的配伍禁忌等。
有效性評(píng)價(jià)一般應(yīng)為隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)，在符合倫理學(xué)的前提下，應(yīng)盡量采用注射給藥途徑的安慰劑作為對(duì)照研究西鳳酒 。根據(jù)已上市品種適應(yīng)證的情況，合理選擇驗(yàn)證的適應(yīng)證，每個(gè)適應(yīng)證單獨(dú)進(jìn)行臨床研究，病例數(shù)需符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。臨床研究結(jié)果主要療效指標(biāo)需優(yōu)于安慰劑，且具有臨床價(jià)值。
喬春生介紹，與化藥相比，中藥的臨床試驗(yàn)更難找到證明其有效性的指標(biāo)西鳳酒 ?？陀^指標(biāo)是西醫(yī)中的概念，難以直接挪用到中藥上。
因此，CRO公司給化藥項(xiàng)目提供的是程序性服務(wù)，可以形成流水線；給中藥項(xiàng)目提供的則是專家型服務(wù)，需要對(duì)每個(gè)中藥有新認(rèn)識(shí)西鳳酒 。在這種前提下，做中藥的CRO往往也能提供化藥服務(wù)，而做化藥的CRO則很難進(jìn)入中藥業(yè)務(wù)。喬春生注意到，這兩年，國(guó)內(nèi)有多家大型CRO公司想進(jìn)入中藥賽道，但很少有公司成功把這個(gè)業(yè)務(wù)做起來(lái)。
與口服中藥相比，中藥注射液的臨床試驗(yàn)還有特殊難度西鳳酒 。喬春生介紹，中藥強(qiáng)調(diào)辨證，分陰陽(yáng)表里寒熱虛實(shí)，而部分中藥注射液是單味藥（如丹參注射液的主要成分只有丹參），套用中醫(yī)理論會(huì)比較困難。
對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，對(duì)中藥注射液的上市后研究也是一件必要且需要科學(xué)對(duì)待的工作西鳳酒 。
臨床試驗(yàn)是藥物上市后研究的重要方式之一西鳳酒 。張銘是她所在醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）評(píng)審會(huì)的成員，會(huì)參與對(duì)在該院進(jìn)行的所有臨床試驗(yàn)的評(píng)審。評(píng)審時(shí)，GCP評(píng)審會(huì)要評(píng)估所有臨床試驗(yàn)的可行性、安全性、實(shí)驗(yàn)過(guò)程的合理性等，中藥注射液與中藥口服藥同屬于中藥，評(píng)估方式類似。
前些天，張銘參與了對(duì)一款用于卵巢功能衰退的中藥口服藥臨床試驗(yàn)的評(píng)審，會(huì)上，大家對(duì)臨床試驗(yàn)可行性方案進(jìn)行了討論，包括要入組多少例受試者、入選標(biāo)準(zhǔn)等西鳳酒 。安全性是會(huì)議關(guān)注的重點(diǎn)，但評(píng)審會(huì)也有煩惱：能開(kāi)展臨床試驗(yàn)的醫(yī)院多為西醫(yī)院，評(píng)審會(huì)成員也多為西醫(yī)，對(duì)中藥不夠了解，不清楚不同中藥成分的效果，也不知道每種藥材的機(jī)理。
“我們沒(méi)學(xué)過(guò)中醫(yī)，很難在評(píng)審會(huì)環(huán)節(jié)看出一款中藥到底安不安全西鳳酒 。”張銘說(shuō)，評(píng)審會(huì)當(dāng)天討論的一個(gè)重要結(jié)果是，要求每個(gè)中藥臨床試驗(yàn)的研究者中必須包括持有中醫(yī)執(zhí)照的醫(yī)生。
近幾年，樊東升和張伯禮等作為獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（根據(jù)中期分析計(jì)劃或規(guī)定程序?qū)υ囼?yàn)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行定期審查的獨(dú)立專家小組）委員，參加了兩個(gè)中藥注射液的全國(guó)多中心臨床研究的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)工作西鳳酒 。
樊東升介紹，在參與數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)工作時(shí)，他們會(huì)對(duì)整個(gè)試驗(yàn)中所有的AE（不良事件）及SAE（嚴(yán)重不良事件）進(jìn)行分析，特別是對(duì)SAE會(huì)逐例進(jìn)行分析西鳳酒 。AE、SAE不等同于藥物副作用，而是指臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良事件或嚴(yán)重不良事件。比如，假如患者在試驗(yàn)過(guò)程中感染了新冠導(dǎo)致住院，這也是SAE，都要記錄下來(lái)，再去分析是否與試驗(yàn)藥物相關(guān)。若不能排除藥物所致明顯SAE的可能，數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)有叫停試驗(yàn)的權(quán)力。
為確保監(jiān)察工作的獨(dú)立性，數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)的會(huì)議通常是閉門會(huì)，研究者和申辦方不能參加西鳳酒 。樊東升介紹，在安全性之外，數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)還主要關(guān)注數(shù)據(jù)采集的真實(shí)性、規(guī)范性和完整性。最終，臨床試驗(yàn)結(jié)果會(huì)由研究者進(jìn)行總結(jié)和發(fā)表，在有效的前提下，向藥審中心提交審評(píng)申請(qǐng)。
喬春生鼓勵(lì)業(yè)內(nèi)公司積極參與上市后研究：“如果大家對(duì)產(chǎn)品的有效性、安全性有信心的話，只有讓產(chǎn)品的質(zhì)量不斷提高，才會(huì)讓產(chǎn)品的生命周期更長(zhǎng)西鳳酒 ?！?/p>
淘汰一批中藥注射液
2006年全國(guó)兩會(huì)期間，全國(guó)政協(xié)委員周超凡牽頭20位代表委員提交了《關(guān)于重視中藥注射液上市后再評(píng)價(jià)》的提案西鳳酒 。周超凡認(rèn)為，中藥注射液化學(xué)成分復(fù)雜、制備工藝有待完善、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不夠合理、臨床療效缺乏嚴(yán)格觀察、不良反應(yīng)較多，很需要通過(guò)上市后再評(píng)價(jià)為今后的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展提供依據(jù)。
從專家們第一次呼吁對(duì)中藥注射液進(jìn)行再評(píng)價(jià)至今，近二十年過(guò)去了西鳳酒 。鄧勇認(rèn)為，政策的“難產(chǎn)”是因?yàn)榇嬖诙喾矫娉钢猓?/p>
其一西鳳酒 ，中藥注射液歷史審批不規(guī)范，大部分是2006年甚至2000年之前獲批，當(dāng)時(shí)注冊(cè)要求相對(duì)寬松，現(xiàn)在補(bǔ)全資料難度大；
其二西鳳酒 ，臨床研究成本高，中小企業(yè)難以承擔(dān)；
其三，投入有效性評(píng)價(jià)技術(shù)要求未明確，再評(píng)價(jià)成果缺乏官方評(píng)價(jià)結(jié)論，企業(yè)投入無(wú)法獲得市場(chǎng)回報(bào)西鳳酒 。
多位受訪者認(rèn)為，企業(yè)是推進(jìn)中藥注射液再評(píng)價(jià)工作的阻力之一，因?yàn)榕R床試驗(yàn)成本較高，至少需要兩三千萬(wàn)元，企業(yè)壓力不小西鳳酒 。醫(yī)療戰(zhàn)略咨詢公司Latitude Health創(chuàng)始人則介紹，中藥注射液上市后研究周期較長(zhǎng)，一般需要兩到三年時(shí)間，最少也需要一年。
2009年，國(guó)家曾試圖實(shí)行再評(píng)價(jià)機(jī)制，但因行業(yè)良莠不齊，無(wú)法全面推行，政策效用有限西鳳酒 。隨后十幾年，國(guó)家藥監(jiān)局又?jǐn)?shù)次提出要進(jìn)行中藥注射液上市后評(píng)價(jià)工作，但未有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。
2023年，中藥注射液再評(píng)價(jià)工作迎來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)西鳳酒 。當(dāng)年12月，國(guó)家藥監(jiān)局宣布組建已上市中藥注射液上市后研究和評(píng)價(jià)專家工作組，組長(zhǎng)為中國(guó)工程院院士張伯禮。該工作組有關(guān)專家介紹，中藥注射液的研究評(píng)價(jià)需建立一套規(guī)范的程序：
一是要明確患者診療過(guò)程中的不良反應(yīng)是否為中藥造成西鳳酒 ，即建立好規(guī)范的因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法，明確原因機(jī)制，目前公眾有關(guān)中藥注射液的擔(dān)憂主要集中于過(guò)敏反應(yīng)，因而積極探索中藥注射液所可能誘發(fā)的機(jī)體免疫反應(yīng)，也是研究評(píng)價(jià)中的重要內(nèi)容之一；
二是要從中醫(yī)藥本身質(zhì)量出發(fā)西鳳酒 ，加強(qiáng)中藥原料藥和中藥注射液生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量管理，而不僅是加強(qiáng)對(duì)中藥注射液具體含量的確定；
三是明確中藥注射液的應(yīng)用范圍，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生按照劑量、療程、聯(lián)合用藥方案等進(jìn)行精準(zhǔn)用藥西鳳酒 。
專家工作組成立一年多后，最強(qiáng)力的中藥注射液再評(píng)價(jià)政策終于宣告問(wèn)世西鳳酒 。
樊東升認(rèn)為，雖然中藥注射液安全性問(wèn)題較多，但不能片面看待，既要看到臨床中出現(xiàn)的問(wèn)題，也要通過(guò)科學(xué)規(guī)范的方法，發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥在“健康中國(guó)”行動(dòng)中的作用西鳳酒 。
鄧勇告訴經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)，再評(píng)價(jià)政策將直接影響中藥注射液的使用和支付西鳳酒 。獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的品種，有望在掛網(wǎng)、采購(gòu)和臨床使用等環(huán)節(jié)獲益；被責(zé)令開(kāi)展研究和評(píng)價(jià)的品種，使用將進(jìn)一步受限；療效不確切、不良反應(yīng)大或危害人體健康的品種，將被注銷注冊(cè)證書，這將促使中藥注射液行業(yè)洗牌，淘汰一批低質(zhì)量的品種和企業(yè)。
（文中張銘為化名）